血液中高胆固醇水平可导致高胆固醇血症，这种状况会损害动脉并增加心脏病风险。巴塞罗那大学和俄勒冈大学的研究团队开发了一种控制胆固醇水平的创新方法，为对抗动脉粥样硬化提供了新的可能性。

靶向PCSK9蛋白

研究团队将重点放在了PCSK9（蛋白转化酶枯草溶菌素9型）上，这是一种在调节低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称"坏"胆固醇）水平中发挥核心作用的蛋白质。他们设计了一种使用特殊DNA分子——多嘌呤发夹结构（PPRH）——来阻断该蛋白质产生的方法。

通过抑制PCSK9，该疗法帮助细胞吸收更多胆固醇，减少血液中循环的胆固醇含量，并限制其在动脉中的积累。重要的是，这种方法可能避免与他汀类药物相关的副作用。

研究成果已发表在《生物化学药理学》（Biochemical Pharmacology）期刊上。

工作原理

PCSK9通过与细胞上的LDL受体结合，限制其从血液中清除胆固醇的能力。当PCSK9水平升高时，可用受体减少，导致LDL胆固醇在血液中积累。

多嘌呤发夹结构（PPRH）是短链DNA分子，能够极其精确地结合特定的DNA或RNA序列并阻断基因活性。在本研究中，PPRH阻止PCSK9基因被转录，从而增加LDLR受体水平，改善身体从循环中清除胆固醇的能力。

研究首次描述了两种特定的PPRH分子——HpE9和HpE12——如何同时降低PCSK9的RNA和蛋白质水平，同时提升LDL受体水平。

“具体来说，HpE9和HpE12多嘌呤的每条链的一个臂分别通过沃森-克里克键特异性地结合到PCSK9第9号和第12号外显子的多嘧啶序列上，“巴塞罗那大学生物化学与生理学教授Carles J. Ciudad指出。

显著实验结果

研究团队在实验室培养的肝细胞和携带人类PCSK9基因的转基因小鼠中测试了该疗法，结果令人瞩目。

“结果显示，HpE9和HpE12在HepG2细胞中均高度有效。HpE12使PCSK9 RNA水平降低74%，蛋白质水平降低87%。在转基因小鼠中，单次注射HpE12在第三天使血浆PCSK9水平降低50%，胆固醇水平降低47%，“巴塞罗那大学药学院教授Verònica Noé表示。

他汀类药物的潜在替代方案

近年来，PCSK9已成为降低胆固醇和减少心血管风险疗法的重要靶点。目前已有多项技术被开发用于阻断其作用，包括siRNA、反义寡核苷酸和基于CRISPR的方法。现有的Inclisiran（一种siRNA疗法）以及依洛尤单抗和阿利西尤单抗等单克隆抗体已在临床中使用。

然而，PPRH可能具有独特优势。专家们总结道：“PPRH，特别是HpE12，是具有诸多优势的治疗性寡核苷酸，包括合成成本低、稳定性和无免疫原性。此外，基于PPRH的PCSK9靶向方法不会导致他汀疗法相关的肌病等副作用。”

如果后续研究能够证实这些结果，这一新策略可能为降低胆固醇和减少心脏病风险提供更安全、更有针对性的方法。

来源：ScienceDaily、Biochemical Pharmacology